Показания к применению
• Вульвовагинальный кандидоз
• Отрубевидный лишай
• Дерматомикоз, вызванный организмами чувствительными к итраконазолу (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, дерматофития стоп, паховая эпидермофития, дерматомикоз гладкой кожи, дерматофития ладоней.
• Орофарингеальный кандидоз.
• Онихомикоз вызванный дерматофитами и/или дрожжами.
• Лечение гистоплазмоза.
• Эсзол® показан при следующих системных грибковых заболеваниях, когда системная противогрибковая терапия первой линии нецелесообразна или оказалась неэффективной. Это может быть связано с патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата;
o Лечение аспергиллёза и кандидоза
o Лечение криптококкоза (включая криптококковый менингит): у пациентов с ослабленным иммунитетом и криптококкозом, а также у всех пациентов с криптококкозом центральной нервной системы.
o Поддерживающая терапия у больных СПИДом для предотвращения рецидива основной грибковой инфекции.
• Эсзол® также показан для профилактики грибковой инфекции при длительной нейтропении, когда стандартная терапия считается нецелесообразной.
Противопоказания
Гиперчувствительность к итраконазолу.
Одновременный прием препарата Эсзол® и субстратов изофермента CYP3A4 противопоказан. Повышение концентраций некоторых из этих препаратов, обусловленных одновременным применением с итраконазолом, может усилить или пролонгировать как терапевтические, так и побочные эффекты до такой степени, что это может привести к потенциально серьезной ситуации. Повышение концентраций некоторых из этих препаратов в плазме крови может привести к удлинению интервала QT и желудочковой тахиаритмии, включая приступы желудочковой тахикардии типа "пируэт", потенциально опасной для жизни аритмии. Конкретные примеры перечислены в разделе «Лекарственные взаимодействия».
Препарат Эсзол® противопоказан для применения у пациентов с дисфункцией желудочков сердца, такой как застойная сердечная недостаточность, или застойная сердечная недостаточность в анамнезе, за исключением лечения инфекций, которые угрожают жизни, или других тяжелых инфекций (см. раздел «Особые указания»).
Не следует применять препарат Эсзол® в период беременности, за исключением состояний, которые угрожают жизни (см. раздел «Беременность и лактация»).
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат Эсзол®, следует использовать средства контрацепции. После окончания приёма препарат Эсзол® эффективная контрацепция должна продолжаться до менструального периода.
Фармакодинамика
Итраконазол, препарат триазолового ряда, имеет широкий спектр активности.
В исследованиях in vitro было показано, что итраконазол нарушает синтез эргостерола в клетках грибов. Эргостерол является жизненно важным компонентом клеточной мембраны грибов. Поэтому нарушение синтеза этого вещества приводит к противогрибковому действию.
Для итраконазола, контрольные точки чувствительности установлены только для штаммов грибов Candida, выделяемых при поверхностных микозах (по методу CLSI M27-A2, по критериям EUCAST оценка не проведена). Контрольные точки чувствительности микроорганизмов по критериям CLSI следующие: чувствительные ≤ 0,125; чувствительные, чувствительность зависит от дозы 0,25-0,5 и резистентные ≥ 1 мкг/мл. Интерпретируемые контрольные точки для мицелиальных грибов не установлены.
В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что итраконазол ингибирует рост широкого спектра грибов, патогенных для человека в концентрациях обычно ≤ 1 мкг/мл. Среди них: дерматофиты (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжи (Candida spp., включая C. albicans, C. tropicalis, C. parapsilosis и C. krusei, Cryptococcus neoformans, Malassezia spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp); Aspergillus spp.; Histoplasma spp., включая H. capsulatum; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Coccidiodes immitis; Pseudallescheria boydii; Penicillium marneffei; и другие разновидности дрожжей и грибов.
Candida krusei, Candida glabrata и Candida tropicalis обычно характеризуются наименьшей чувствительностью к итраконазолу среди различных штаммов Candida, а некоторые их изоляты проявляют неодинаковую степень резистентности к итраконазолу в условиях in vitro.
К основным типам грибов, не ингибируемым итраконазолом, можно отнести зигомицеты (например, Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp. и Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans и Scopulariopsis spp..
Резистентность к противогрибковым препаратам азолового ряда развивается медленно, часто являясь следствием нескольких генетических мутаций. Установленные механизмы развития резистентности включают сверхсинтез гена ERG11, кодирующего целевой фермент 14α-деметилазу, точечные мутации гена ERG11, приводящие к снижению сродства препарата к мишени и/или повышенному сверхсинтезу переносчика, что приводит к повышению эффлюкса. Для Candida spp. была определена перекрестная резистентность между отдельными представителями препаратов азолового ряда, хотя наличие резистентности к одному представителю класса не означает обязательную резистентность к другим препаратам. Сообщалось об итраконазол-резистентных штаммах Aspergillus fumigatus.
Фармакологическое действие
Общие фармакокинетические характеристики
Максимальные концентрации итраконазола в плазме достигаются в течение 2-5 часов после перорального приема. Вследствие нелинейной фармакокинетики итраконазол накапливается в плазме крови при многократном приеме. Равновесная концентрация итраконазола, как правило, достигается в течение примерно 15 дней, при этом значения максимальной концентрации (Cmax) итраконазола равняются 0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и
2,0 мкг/мл при приеме внутрь 100 мг 1 раз в день, 200 мг один раз в день и 200 мг 2 раза в день соответственно. Конечный период полувыведения обычно составляет 16–28 часов при однократном приеме и 34–42 часа при многократном приеме. Концентрация итраконазола в плазме крови снижается до практически неопределяемого значения в течение 7–14 дней, после прекращения терапии в зависимости от назначенной дозы и продолжительности лечения. Общий клиренс итраконазола после внутривенного применения составляет 278 мл/мин. Клиренс итраконазола уменьшается при более высоких дозах в связи с насыщением путей его метаболизма в печени.
Всасывание
Итраконазол быстро абсорбируется после приема внутрь. Максимальная концентрация в плазме крови неизменённого итраконазола достигается в течение 2 - 5 часов после приема внутрь. Наблюдаемая абсолютная биодоступность итраконазола составляет около 55%. При пероральном применении таблеток биодоступность достигает максимума сразу после приема обильной пищи.
Всасывание итраконазола уменьшается у пациентов с пониженной кислотностью желудочного сока, например, на фоне приема препаратов, подавляющих секрецию соляной кислоты в желудке (таких как антагонисты H2-гистаминовых рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией на фоне различных заболеваний (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»). Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается при приеме таблеток препарата Эсзол® одновременно с кислыми напитками (такими как недиетическая кола). При приеме натощак таблеток препарата Эсзол® в дозе 200 мг однократно совместно с недиетической колой после предварительного приема ранитидина, антагониста H2-гистаминовых рецепторов, всасывание итраконазола было сопоставимым с всасыванием таблеток препарата Эсзол® при приеме только одного этого препарата (см. раздел «Особые указания»).
Экспозиция итраконазола была ниже при приеме итраконазола в виде таблеток по сравнению с экспозицией итраконазола при приеме той же дозы в виде раствора для приема внутрь (см. раздел «Особые указания»).
Распределение
Большая часть итраконазола в плазме связывается с белками (99,8%), в основном с альбумином (для гидроксиитраконазола 99,6%). Отмечено также сродство итраконазола к липидам. Только 0,2% итраконазола в плазме представлено в несвязанном виде. Кажущийся объем распределения > 700 л, что свидетельствует о его значительном распределении в тканях: концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в два–три раза выше, чем соответствующие концентрации в плазме крови, при этом концентрация препарата в тканях, содержащих кератин, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает концентрацию в плазме. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, тем не менее, была продемонстрирована эффективность итраконазола против возбудителей инфекций, присутствующих в цереброспинальной жидкости.
Метаболизм
Итраконазол подвергается интенсивному метаболизму в печени с образованием большого числа метаболитов. Как показано в исследованиях in vitro, итраконазол метаболизируется главным образом с участием изофермента СYP3А4. Основным метаболитом является гидроксиитраконазол, который in vitro обладает противогрибковым действием, сравнимым с действием итраконазола. Концентрации данного метаболита в плазме почти в два раза выше, чем соответствующие концентрации итраконазола.
Выведение
Итраконазол выводится преимущественно в форме неактивных метаболитов с мочой (35%) и калом (54%) в течение одной недели после приема раствора внутрь. Почечная экскреция итраконазола и его активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1% от дозы препарата, введенной внутривенно. На основании результатов приёма внутрь дозы, меченной радиоактивным изотопом, выведение неизменного итраконазола с калом варьирует от 3% до 18% от принятой дозы.
Особые группы пациентов
Нарушения функции печени
Итраконазол преимущественно метаболизируется в печени. Фармакокинетическое исследование с использованием одной дозы итраконазола 100 мг (одна капсула 100 мг) было проведено на 6 здоровых и 12 больных циррозом печени. Статистически значимое снижение среднего показателя Cmax (47%) и двукратное увеличение периода полувыведения (37 ± 17 против 16 ± 5 часов) итраконазола были отмечены у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми субъектами. Однако общее воздействие итраконазола, основанное на показателях AUC, было одинаковым у пациентов с циррозом и у здоровых людей.
Данные при длительном применении итраконазола у пациентов с циррозом отсутствуют. (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Почечная недостаточность
Данные по применению пероральных лекарственных форм итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью ограничены. Фармакокинетическое исследование с приёмом одной дозы итраконазола 200 мг (четыре капсулы по 50 мг) проводилось в трех группах пациентов с почечной недостаточностью (уремия: n = 7; гемодиализ: n = 7 и непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ: n = 5). У пациентов с уремией средний клиренс креатинина составляет 13 мл/мин × 1,73 м2, экспозиция, основанная на показателях AUC, была несколько снижена по сравнению с показателями в нормальной популяции. Это исследование не продемонстрировало какого-либо значительного влияния гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax и AUC0-8h). Профили концентрации в плазме в зависимости от времени показали широкие межсубъективные различия во всех трех группах.
После однократного внутривенного введения, средний конечный период полураспада итраконазола у пациентов с легкой (определяемая в этом исследовании как CrCl 50-79 мл/мин), средней (определяемая в этом исследовании как CrCl 20-49 мл/мин), и тяжелой почечной недостаточностью (определяемая в этом исследовании как CrCl <20 мл/мин) был такой же как и у здоровых субъектов (диапазон значений 42-49 часов против 48 часов у пациентов с нарушениями функции почек и здоровых субъектов, соответственно). Общее воздействие итраконазола по показателям AUC снижалось у пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью примерно на 30% и 40% соответственно по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек.
Данных при длительном применении итраконазола у пациентов с почечной недостаточностью не имеется. Диализ не влияет на период полувыведения или клиренс итраконазола и гидроксиитраконазола (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Дети
Имеются лишь ограниченные фармакокинетические данные об использовании итраконазола у пациентов детского возраста. Клинические фармакокинетические исследования у детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с использованием капсул итраконазола, перорального раствора или внутривенного препарата. Индивидуальные дозы капсулы и перорального раствора варьировались от 1,5 до 12,5 мг/кг/день, вводимые один раз в день или два раза в день. Внутривенный препарат вводили либо в виде инфузии 2,5 мг/кг однократно, либо инфузии 2,5 мг/кг один раз в день или два раза в день. Для одной и той же суточной дозы два раза в день по сравнению с однократным ежедневным дозированием давали пиковые и минимальные концентрации, сопоставимые с однократным дозированием взрослым. Не было выявлено значительной зависимости от возраста для показателей AUC итраконазола и общего клиренса, в то время как были отмечены слабые связи между возрастом и объемом распределения итраконазола, Cmax и скоростью конечного выведения.
При беременности и кормлении
Беременность
Эсзол® не должен применяться при беременности, за исключением случаев, угрожающих жизни, и, если ожидаемый положительный эффект для матери превосходит возможный вред для плода (см. раздел «Противопоказания»).
В исследованиях на животных итраконазол показал репродуктивную токсичность. Существует ограниченная информация о применении итраконазола во время беременности. Во время постмаркетингового опыта были зарегистрированы случаи врожденных аномалий. Эти случаи включали в себя пороки развития скелета, мочеполовых путей, сердечно-сосудистые и офтальмологические пороки, а также хромосомные и множественные пороки развития. Причинно-следственная связь с итраконазолом не была установлена. Фармакоэпидемиологические данные о воздействии итраконазола в течение первого триместра беременности в основном у пациентов, получающих кратковременное лечение вульвовагинального кандидоза не показали повышенного риска развития пороков развития по сравнению с контрольными субъектами, не подвергавшимися воздействию каких-либо известных тератогенов.
Женщины репродуктивного возраста
Женщинам детородного возраста, принимающим таблетки итраконазола, следует применять противозачаточные средства. Эффективная контрацепция должна продолжаться до следующего менструального периода после окончания терапии итраконазолом.
Лактация
Небольшое количество итраконазола может проникать в грудное молоко. Следует определить ожидаемое соотношение польза/риск, связанное с кормлением грудным молоком. В случае сомнений кормить грудью не следует.
