ЭСПОГЕН раствор

Фармакодинамика

Механизм действия

Эритропоэтин (EPO) является гликопротеином, регулирующим образование красных кровяных клеток стимулированием деления и дифференциации соответствующих клеток-предшественников в костном мозге. Приблизительный молекулярный вес эритропоэтина составляет 32,000–40,000 дальтон. Протеиновая часть молекулы составляет 58% и состоит из 165 аминокислот. Четыре углеводные цепи прикрепляются через три N-гликозидных связи и одну O-гликозидную связь к протеину.

Эритропоэтин альфа, полученный генной технологией, гликолизируется и идентичен по составу аминокислот и углеводной части эндогенному человеческому эритропоэтину.

Рекомбинантный человеческий эритропоэтин обладает той же биологической активностью, что и натуральный ЕРО.

У взрослых, почти 90% ЕРО продуцируется в почках, остальная часть – в печени. Эндогенное образование эритропоэтина в нормальных условиях регулируется уровнем оксигенации тканей. Гипоксия и анемия в основном повышают образование эритропоэтина, который в свою очередь, стимулирует эритропоэз. В здоровом организме, уровень эритропоэтина в плазме варьирует от 0,01 до 0,03 ЕД/мл и повышается в 100–1000 раз при гипоксии и анемии.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью образование эритропоэтина нарушено, поэтому дефицит эритропоэтина является первой причиной анемии у таких пациентов. Хроническая почечная недостаточность – клиническая ситуация, при которой наблюдается прогрессивное и обычно необратимое нарушение функции почек. У таких пациентов может проявиться ряд признаков дисфункции почек, включая анемию, однако таким пациентам не требуется регулярный диализ. Пациенты с конечной стадией заболевания почек регулярно применяют сеансы диализа или им требуется трансплантация почек. Эритропоэтин требуется для трансформации зрелых клеток-предшественников, эритроидных колоние-стимулирующих единиц (CFU-E), в проэритробласты. В отсутствие ЕРО, данная трансформация не сможет произойти и клетки-предшественники погибнут. ЕРО активирует гемоглобин и другие протеины, находящиеся в нормальных эритробластах. ЕРО также вызывает сдвиг ретикулоцитов мозга, которые затем проникают в кровяное русло. Рекомбинантный человеческий эритропоэтин  стимулирует эритропоэз у анемических пациентов с хронической почечной недостаточностью, включая пациентов на диализе, а также пациентов, которым не требуется регулярного диализа.

Первым доказательством клинического ответа на трехразовое еженедельное введение рекомбинантного человеческого эритропоэтина является увеличение количества ретикулоцитов в течение 10 дней, сопровождаемое увеличением количества эритроцитов, гемоглобина, и гематокрита, обычно в течение 2-6 недель. Вследствие промежутка времени, требуемого для эритропоэза - несколько дней для предшественников эритроидов, для созревания и перехода в кровяное русло - клинически существенное увеличение гематокрита обычно не наблюдается в течение 2 недель терапии, для наблюдения ответа у некоторых пациентов может потребоваться до 6 недель.

Как только уровень гематокрита достигает предложенного целевого диапазона (30% - 36%), этот уровень может быть поддержан терапией рекомбинантным человеческим эритропоэтином при условии отсутствия  дефицита железа и параллельных заболеваний.

Темп увеличения гематокрита изменяется между пациентами и зависит от дозы рекомбинантного человеческого эритропоэтина, в пределах терапевтического диапазона приблизительно 50-300 Единиц/кг три раза в неделю. Значительный клинический ответ не наблюдается при превышении доз 300 Единиц/кг. Другие факторы, затрагивающие уровень и степень клинического ответа, включают доступность запасов железа, начальный уровень гематокрита, а также сопутствующие заболевания.

Фармакологическое действие

У взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью, период полувыведения эритропоэтина из плазмы после внутривенного введения составлял 4-13 ч. Период полувыведения был примерно на 20% больше у пациентов с хронической почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. После подкожного введения, максимальная концентрация в плазме достигалась за 5-24 ч. Период полувыведения был одинаков у взрослых пациентов с уровнем плазменного креатинина более 3 (у пациентов на диализе и не на диализе).

Данные фармакокинетики показали, что нет значительных различий в периоде полувыведения рекомбинантного эритропоэтина у взрослых пациентов возраста около
65 лет и старше. Фармакокинетический профиль рекомбинантного эритропоэтина  у детей и подростков практически схож с данным показателем у взрослых. Информации о применении у новорожденных мало. Исследования 7 недоношенных новорожденных с очень низкой массой тела и 10 здоровых взрослых при внутривенном введении им эритропоэтина показали, что объем распределения был примерно в 1.5–2 раза больше у новорожденных по сравнению со взрослыми пациентами, клиренс у новорожденных также был примерно в 3 раза выше.

Фармакокинетическое исследование сравнения дозы 150 ЕД/кг три раза в неделю с
40000 ЕД подкожно в неделю было проведено в течение 4 недель на здоровых добровольцах (n=12) и в течение 6 недель на пациентах с анемией на фоне ракового заболевания (n=32), получающих циклическую химиотерапию. Не наблюдалось кумуляции эритропоэтина в плазме в течение 2 режимов дозирования при проведении исследования. При введении 40000 ЕД в неделю С_max эритропоэтина была выше в 3-7 раз, Т_max был больше в 2-3 раза, AUC 0 выше в 2-3 раза (168 ч), клиренс был ниже (50%), по сравнению с режимом введения 150 ЕД/кг три раза в неделю. У пациентов с анемией на фоне ракового заболевания, средний T_1/2 был одинаковым (40 ч, диапазон 16-67 ч) в течение обоих режимов дозирования. После введения дозы 150 ЕД/кг три раза в неделю значения T_max и клиренс были похожими (13,3±12,4 относительно 14,2±6,7 ч, и 20,2±15,9 относительно 23.6±9.5 мл/ч/кг) на 1 и 2 неделе, когда пациенты получали химиотерапию (n=14) и 3 неделей, когда пациенты не получали химиотерапию (n=4). Различия наблюдались после дозирования 40000 ЕД в неделю, Tmax был увеличен (38±18 ч), клиренс снижен (9,2±4,7 мл/ч/кг) в течение 1 недели, когда пациенты получали химиотерапию (n=18), по сравнению с пациентами 2 недели (22 ±4,5 ч, 13,9±7,6 мл/ч/кг) в течение 3 недели, когда пациенты не получали химиотерапию (n=7).

Биоэквивалентность между введением 10000 ЕД/мл эритропоэтина альфа в цитратном буфере и 40000 ЕД/мл эритропоэтина альфа в фосфатном буфере была продемонстрирована после подкожного введения одной дозы 750 ЕД/кг здоровым волонтерам.

Побочные эффекты

Применение в педиатрии не исследовалось.

Применение у детей

Применение в педиатрии не исследовалось.

При беременности и кормлении

Не следует применять препарат у беременных и женщин, планирующих забеременеть, поскольку безопасность применения препарата Эспоген у беременных не изучалась. Препарат можно назначать только в случаях, когда польза от его применения для матери превышает риск для плода.

Основные сведения

• Категория
  Антианемические препараты