Показания к применению
- лечение ВИЧ-1 инфекции у взрослых в комбинации с другими антиретровирусными препаратами (такими как ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы).
Противопоказания
- повышенная чувствительность к какому-либо компоненту препарата;
- почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 30мл/мин;
- детский и подростковый возраст до 18 лет;
- беременность и период лактации;
- наследственная непереносимость галактозы/лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы.
Фармакологическое действие
Фармакокинетика фиксированной комбинации тенофовира дизопроксила фумарат 300мг + эмтрицитабин 200мг была изучена в сравнении с фармакокинетикой отдельных лекарственных форм 300мг тенофовира дизопроксила фумарата и 200мг эмтрицитабина и была установлена их биоэквивалентность.
Всасывание
При приеме внутрь натощак здоровыми добровольцами комбинация эмтрицитабин+тенофовира дизопроксила фумарат быстро всасывается. Максимальная концентрация (Сmax) эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарат после приема натощак наблюдалась в сыворотке крови с 0,5 до 3,0 часов. При пероральном применении натощак биодоступность тенофовира составляет приблизительно 25%. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1,0±0,4 часа. Прием во время еды приводит к задержке приблизительно на 45 мин в достижении максимальной концентрации тенофовира, но к повышению площади под фармакокинетической кривой концентрация-время (AUC) и Cmax тенофовира приблизительно на 35% и 15% соответственно, после приема с жирной или легкой пищей, в сравнении с приемом натощак. Поэтому для того чтобы ускорить всасывание тенофовира, рекомендуется принимать комбинацию с пищей. Максимальная концентрация эмтрицитабина в плазме крови достигается через 1–2 часа после приема препарата.
Распределение
После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила фумарат распределяются по всему телу. Связывание тенофовира с белками плазмы крови составляет менее 0,7 % и не зависит от концентрации, которая превышает 0,01-25 мкг/мл. Связывание эмтрицитабина с белками плазмы крови составляет менее 4 % и не зависит от концентрации, которая превышает пределы 0,02–200 мкг/мл.
Биотрансформация
Биотрансформация эмтрицитабина включает окисление тиоловой части с образованием 3-сульфоксид диастереомера (приблизительно 9% от дозы) и конъюгата с глюкуроновой кислотой - 2-О-глюкуронид (приблизительно 4% от дозы). In vitro исследования выявили, что ни тенофовира дизопроксила фумарат, ни тенофовир не являются субстратом для ферментов CYP450 и не ингибируются изоферментами CYP450, участвующих в биотрансформации препарата. Также эмтрицитабин не ингибирует трансферазу уридин-5-дифосфоглукоронила, отвечающую за глукуронизацию.
Выведение
Тенофовир и эмтрицитабин выводятся путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения из плазмы крови тенофовира составляет приблизительно 17 часов, эмтрицитабина - примерно 10 часов. После повторного приема дозы 300 мг один раз в день (после приема пищи) 32 10 % принятой дозы определяется в моче на протяжении 24 часов. Может происходить конкуренция между тенофовиром и другими веществами, которые также выводятся почками.
Фармакокинетика эмтрицитабина и тенофовира сходны у мужчин и женщин. Фармакокинетические исследования тенофовира и эмтрицитабина не проводились у детей и подростков (до 18 лет), а также у пожилых людей (старше65лет).Почечная недостаточность
Фармакокинетика фиксированной комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Фармакокинетические параметры были определены после введения одной дозы эмтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксил 245 мг неинфицированным ВИЧ пациентам с различной степенью почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности соответствовала клиренсу креатинина (КК) (нормальная функция почек при КК>80 мл/мин, средняя с КК = 50-79 мл/мин, умеренная с КК = 30-49 мл/мин и тяжелая с КК = 10-29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция эмтрицитабина увеличилась с 12(25%) мкг*ч/мл до 20(6%) мкг*ч/мл, 25(23%) мкг*ч/мл и 34(6%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя (% CV) экспозиция тенофовира увеличилась с 2,185 (12%) мкг*ч/мл до 3,064 (30%) мкг*ч/мл, 6,009 (42%) мкг*ч/мл и 15,985 (45%) мкг*ч/мл у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой почечной недостаточностью, соответственно. Рекомендуемые дозы у больных с почечной недостаточностью при увеличении интервала дозирования, как ожидается, приведут к увеличению пика концентрации в плазме и более низкому уровню минимальной концентрации (Сmin) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН), нуждающихся в гемодиализе, между сеансами диализа концентрация препарата значительно увеличилась за 72 часа до 53(18%) мкг*ч/мл эмтрицитабина и за 48 часов до 42,857(29%) мкг*ч/мл тенофовира. Рекомендуется коррекция интервала между приемами фиксированной комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата у пациентов с клиренсом креатинина между 30 и 49 мл/мин. Фиксированная комбинация эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется пациентам с КК <30 мл/мин или пациентам, которым требуется гемодиализ.
Печеночная недостаточность
Фармакокинетика фиксированной комбинации эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не изучалась у пациентов с поражениями печени. Фармакокинетика эмтрицитабина сходна с аналогичными параметрами здоровых субъектов и ВИЧ-инфицированных без печеночной недостаточности. Фармакокинетика тенофовира дизопроксила фумарата у ВИЧ неинфицированных пациентов с различной степенью печеночной недостаточности не была существенно изменена и коррекции дозы не требовала. Средние значения (% CV) Cmax и AUCo-∞ тенофовира были 223 (34,8%) нг/мл и 2,050 (50,8%) нг*ч/мл соответственно у здоровых субъектов по сравнению с 289 (46,0%) нг/мл и 2,310 (43,5%) нг*ч/мл у пациентов с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8%) нг/мл и 2,740 (44,0%) нг*ч/мл у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.
При беременности и кормлении
Контролируемые исследования у беременных женщин не проводились. Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин не рекомендуется применять во время беременности.
ВИЧ-инфицированным матерям не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ. Неизвестно, проникает ли тенофовира дизопроксила фумарат или эмтрицитабин в грудное молоко. Из-за риска передачи ВИЧ-инфекции и возможности возникновения тяжелых побочных реакций у новорожденного не рекомендуется грудное вскармливание на протяжении терапии препаратом.
При нарушениях функции почек
Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выводятся в основном почками. Отмечены нарушения со стороны почек, включая случаи острой почечной недостаточности и синдром Фанкони (поражение почечных канальцев с тяжелой гипофосфатемией), которые ассоциируются с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина перед началом лечения, а также по клинической необходимости во время терапии препаратом. У пациентов с угрозой почечной недостаточности необходимо постоянно контролировать клиренс креатинина и содержание фосфора в сыворотке крови. Всем пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между дозами Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабина и тщательное наблюдение за функцией почек. Тенофовира дизопроксила фумарат и Эмтрицитабин не следует назначать пациентам, которым необходим гемодиализ. Следует избегать назначения препарата одновременно или после недавнего применения нефротоксических лекарственных средств.
