— печеночная недостаточность тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
— одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом;
— беременность;
— детский возраст;
— повышенная чувствительность к фосапрепитанту, апрепитанту, полисорбату-80 или любому другому компоненту препарата.
С осторожностью
Ввиду того, что фосапрепитант быстро метаболизируется в апрепитант (является слабым или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), его следует с осторожностью применять у пациентов, одновременно получающих лекарственные препараты, которые метаболизируеются главным образом при участии изофермента CYP3A4; некоторые химиотерапевтические препараты метаболизируются при участии изофермента CYP3A4. Слабое ингибирующее действие фосапрепитанта в дозе 150 мг на изофермент CYP3A4 может приводить к повышению концентраций этих одновременно принимаемых внутрь лекарственных препаратов.
Есть единичные данные об аллергических реакциях немедленного типа, таких как покраснение, эритема и диспноэ, которые возникали во время инфузии фосапрепитанта и исчезали обычно после прекращения инфузии и проведения соответствующей терапии. Не рекомендуется возобновлять инфузию препарата пациентам, у которых отмечались подобные аллергические реакции.
Одновременное назначение фосапрепитанта перорально с варфарином может привести к клинически значимому снижению протромбинового времени (МНО). У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно контролировать MHO в течение 2 недель, особенно через 7-10 дней после начала приема фосапрепитанта при каждом цикле химиотерапии.
Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после приема фосапрепитанта. Во время лечения фосапрепитантом и в течение 1 месяца после приема фосапрепитанта следует использовать альтернативные или дополнительные методы контрацепции.
Применение при беременности и кормлении грудью
Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по применению препарата у беременных женщин и женщин в период лактации не проводилось. Применение препарата при беременности возможно только в том случае, когда предполагаемая польза для матери превосходит потенциальный риск для плода.
Данные о выделение препарата с грудным молоком отсутствуют. Ввиду того, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком и в связи с риском нежелательного влияния на грудного ребенка, вопрос о прекращении грудного вскармливания или прекращении применения препарата следует решать с учетом необходимости препарата для матери.
Применение при нарушениях функции печени
Противопоказано применение препарата при печеночной недостаточности тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Применение при нарушениях функции почек
Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется.
Применение у детей
Противопоказано применение препарата у пациентов возрасте до 18 лет (безопасность и эффективность применения не изучались).
Применение у пожилых пациентов
Согласно данным, полученным в клиничесикх исследованиях, эффективность и безопасность апрепитанта у пациентов пожилого возраста (?65 лет) были сопоставимы с таковыми у более молодых пациентов (
1 фл.
фосапрепитанта димеглумин 257.6 мг, что эквивалентно фосапрепитанту 157.5 мг
Вспомогательные вещества: динатрия эдетат - 19.7 мг, полисорбат 80 - 78.8 мг, лактоза безводная - 393.8 мг, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота - до pH 9.2 мг.
Противорвотный препарат. Активным метаболитом фосапрепитанта является апрепитант - селективный высокоаффинный антагонист рецепторов нейрокинина 1 (NK1) субстанции Р. Изотопные исследования показали, что избирательность связывания апрепитанта с NK1-рецепторами по крайней мере в 3000 раз выше, чем с другими ферментами, транспортными белками, ионными каналами и рецепторами, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями существующих препаратов для предотвращения тошноты и рвоты при химиотерапии.
В доклинических исследованиях показано, что антагонисты NK1-рецепторов предотвращают рвоту, вызванную химиотерапевтическими препаратами такими как цисплатин, за счет центрального механизма действия. По данным, полученным в исследованиях позитронно-эмиссионной томографией (ПЭТ), апрепитант проникает в головной мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Центральное действие апрепитанта обладает большой продолжительностью, причем он ингибирует как острую, так и отсроченную фазы рвоты, вызванной цисплатином, а также повышает противорвотную активность антагонистов 5-НТ3-рецепторов (например, ондансетрона) и ГКС (дексаметазона).
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании интервала QTc однократное введение фосапрепитанта в дозе 200 мг не влияло на величину QTc интервала.
При однократном в/в введении фосапрепитанта в дозе 150 мг у здоровых добровольцев связывание NK1-рецепторов головного мозга составляло 100% через 24 ч, не менее 97% - через 48 ч и 75% - через 120 ч. Доля связанных NK1-рецепторов коррелировала с концентрацией апрепитанта в плазме.
После однократной в/в 20-минутной инфузии 150 мг фосапрепитанта здоровым добровольцам средняя AUC0-? апрепитанта равна 35 мкг?ч/мл и средняя Сmах апрепитанта равна 4.01 мкг/мл.
Распределение
Апрепитант связывается с белками плазмы более чем на 95%. Среднее геометрическое кажущегося Vd в равновесном состоянии у человека составляет приблизительно 66 л.
Данные исследований ПЭТ показали, что апрепитант проникает через ГЭБ.
Метаболизм
Фосапрепитант быстро метаболизируется до апрепитанта (при в/в введении в течение 30 мин после окончания инфузии). Превращение фосапрепитанта в апрепитант может происходить в различных тканях.
Апрепитант подвергается активному метаболизму. В плазме человека идентифицировано семь метаболитов апрепитанта, которые обладают слабой активностью. Метаболизм апрепитанта происходит в большей степени путем окисления морфолинового кольца и его боковых цепей. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показывают, что апрепитант метаболизируется преимущественно CYP3A4, незначительно - при участии CYP1A2 и CYP2C19, а CYP2D6, CYP2C9 и CYP2E1 не участвуют в его метаболизме.
Все метаболиты, которые определялись в моче, кале и плазме после в/в введения 100 мг [14С]-фосапрепитанта также определялись после применения [14С]-апрепитанта внутрь. После превращения 245.4 мг фосапрепитанта димеглумина (эквивалентно 150 мг фосапрепитанта свободной кислоты) в апрепитант высвобождается 23.9 мг фосфорной кислоты и 95.3 мг меглумина.
Выведение
После однократного в/в введения 100 мг [14С]-фосапрепитанта здоровым добровольцам 57% радиоактивности определялось в моче и 45% — в кале.
Апрепитант выводится в основном в виде метаболитов, неизмененный апрепитант не выводится почками. Конечный Т1/2 апрепитанта составляет примерно от 9 до 13 ч.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
После однократного приема апрепитанта внутрь AUC0-24ч и Сmах для апрепитанта были на 9% и 17% соответственно выше у женщин, чем у мужчин. Т1/2 апрепитанта у женщин был на 25% короче, чем у мужчин, а Тmах отмечалась примерно в одно и то же время. Это различие не было признано клинически значимым. Коррекции дозы в зависимости от половой принадлежности не требуется.
После однократного применения апрепитанта внутрь, AUC0-24ч приблизительно на 27% и 31% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами, соответственно. Сmax на 19% и 29% выше у латиноамериканцев по сравнению с пациентами европеоидной расы и афроамериканцами, соответственно. После однократного перорального применения апрепитанта у пациентов азиатской расы отмечено увеличение AUC0-24ч и Сmax на 74% и 47%, соответственно, по сравнению с пациентами европеоидной расы. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.
После однократного применения апрепитанта внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут со 2-го по 5-й дни AUC0-24ч апрепитанта у пациентов пожилого возраста (от 65 лет и старше) была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. У пациентов пожилого возраста Сmах была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше в 5-й день, чем у более молодых взрослых. Эти различия не были признаны клинически значимыми. Коррекции дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.
Применение фосапрепитанта у пациентов в возрасте до 18 лет не изучалось.
Индекс массы тела (ИМТ) не влияет на фармакокинетику апрепитанта.
Фосапрепитант не метаболизируется в печени, следовательно, не ожидается влияния печеночной недостаточности на превращение фосапрепитанта в апрепитант. Пациенты с печеночной недостаточностью легкой и средней степени хорошо переносили апрепитант при пероральном применении. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после однократного приема апрепитанта внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг 1 раз/сут во 2-й и 3-й дни AUC0-24ч апрепитанта была на 11% меньше в 1-й день и на 36% ниже в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени (7—9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC0-24ч апрепитанта была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше в 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших препарат в таком же режиме. Эти различия в AUC0-24ч не были сочтены клинически значимыми, поэтому коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени не требуется. Для пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) клинических и фармакокинетических данных не имеется.
Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали апрепитант в разовой дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени AUC0-? для суммарного апрепитанта (не связанного и связанного с белками) была снижена на 21%, а Сmах была снижена на 32% по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC0-? для суммарного апрепитанта была снижена на 42%, а Сmах была снижена на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками у пациентов с почечной недостаточностью AUC для фармакологически активного несвязанного апрепитанта у таких пациентов значительно не отличалась от таковой у здоровых добровольцев. Гемодиализ, проведенный через 4 или 48 ч после приема препарата, не оказывал значительного влияния на фармакокинетику апрепитанта: в диализате обнаруживалось менее 0.2% дозы. Коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не требуется.
Апрепитант
ЭМЕНД В/В 0,15 лиофилизат 10мл N1
