Показания к применению
Рак молочной железы
Доцетаксел-Напрод в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом применяется для адъювантной терапии больных с операбельным раком молочной железы с поражением лимфатических узлов.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с доксорубицином применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших цитотоксической химиотерапии по поводу этого состояния.
Доцетаксел-Напрод в виде монотерапии применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предшествующей цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины или алкилирующие препараты.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с трастузумабом применяется для лечения больных с метастатическим раком молочной железы с повышенной экспрессией онкогена HER-2, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с капецитабином применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим раком молочной железы в случае неэффективности предшествующей цитотоксической химиотерапии, включающей антрациклины.
Немелкоклеточный рак легкого
Доцетаксел-Напрод применяется для лечения больных с местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого в случае неэффективности предшествующей химиотерапии.
Доцетаксел-Напрод в комбинации с цисплатином применяется для лечения больных с нерезектабельным, местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого, ранее не получавших химиотерапии по поводу этого состояния.
Рак предстательной железы
Доцетаксел-Напрод в комбинации с преднизоном или преднизолоном применяется для лечения больных с гормоно-рефрактерным метастатическим раком предстательной железы.
Аденокарцинома желудка
Доцетаксел-Напрод в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом применяется для лечения больных с метастатической аденокарциномой желудка, в том числе аденокарциномой гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастазов.
Рак головы и шеи
Доцетаксел-Напрод в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом применяется для индукционной терапии больных местно-распространенной плоскоклеточной карциномой головы и шеи.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к активной субстанции или другим ингредиентам препарата.
Исходное количество нейтрофилов <1500 клеток/мм3.
Периоды беременности и кормления грудью
Тяжелая печеночная недостаточность
В случае комбинированной химиотерапии следует учитывать противопоказания к применению других лекарственных препаратов.
Фармакодинамика
Доцетаксел является антинеопластическим агентом, который способствует образованию стабильных микротрубочек из тубулина и угнетает их распад, что приводит к выраженному снижению концентрации свободного тубулина. Связывание доцетаксела с микротрубочками не влияет на количество протофиламентов.
Исследования in vitro показали, что доцетаксел повреждает микротубулярную сеть в клетках и таким образом нарушает клеточные функции на стадиях интерфазы и митоза.
Как показали исследования in vitro, доцетаксел оказывает цитотоксическое действие в отношении различных опухолевых клеточных линий мышей и человека, а также свежевыделенных опухолевых клеток человека в клоногенных анализах. Внутриклеточные концентрации доцетаксела достигают высоких уровней и сохраняются на протяжение длительного времени. Кроме того, доцетаксел оказался активным в отношении некоторых, хотя и не всех, клеточных линий с повышенной экспрессией
р-гликопротеина, который кодируется геном множественной устойчивости. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр противоопухолевой активности (независимо от схемы применения) в отношении распространенных опухолей мышей и перевитых опухолей человека.
Фармакологическое действие
Фармакокинетику доцетаксела изучали у онкологических пациентов, получавших препарат в дозах 20-115 мг/м2 поверхности тела в ходе исследований I фазы.
Популяционный фармакокинетический анализ данных по 577 больным показал, что фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. Фармакокинетические параметры, описываемые моделью, были очень близки к результатам, полученным в ходе исследований I фазы.
Абсорбция
После введения доцетаксела в дозе 100 мг/м2 поверхности тела путем одночасовой внутривенной инфузии максимальная концентрация доцетаксела в плазме крови составила 3,7 мкг/мл, а площадь под фармакокинетической кривой (AUC) – 4,6 ч∙мкг/мл.
Распределение
Фармакокинетический профиль доцетаксела является дозонезависимым и описывается трехкамерной моделью. Периоды полувыведения в альфа-, бета- и гамма-фазе составляют, соответственно, 4 минуты, 36 минут и 11,1 часа. Длительная терминальная фаза частично обусловлена сравнительно медленным высвобождением доцетаксела из периферической камеры.
Более 96% доцетаксела связывается с белками плазмы крови.
Элиминация
Средние показатели общего клиренса и равновесного объема распределения составили, соответственно, 21 л/ч∙м2 и 113 л. Интериндивидуальная вариабельность показателей общего клиренса составила приблизительно 50%.
Исследование с введением 14С-доцетаксела было проведено на трех онкологических пациентах. Доцетаксел был выведен с мочой и калом в течение 7 дней после Р450-опосредованого окислительного метаболизма трет-бутиловой эфирной группы. Экскреция с мочой и калом составила, соответственно, 6% и 75% дозы. Примерно 80% радиоактивности, обнаруженной в кале, было выведено в течение 48 часов в виде основного неактивного метаболита и трех второстепенных неактивных метаболитов. Доцетаксел в неизмененном виде был выявлен в кале в очень незначительном количестве.
У небольшого числа больных (n=23) с легкими или умеренными нарушениями функции печени (уровни АЛТ и АСТ более чем в 1,5 раза выше ВГН в сочетании с повышением активности щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше ВГН) общий клиренс доцетаксела был на 27% ниже среднего показателя (см. раздел 4.2). Клиренс доцетаксела не отличался от среднего у больных с легкой или умеренной задержкой жидкости в организме; сведений о клиренсе препарата у больных с выраженной задержкой жидкости нет.
Фармакокинетическое взаимодействие с другими препаратами
При комбинированной химиотерапии доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменный уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические параметры доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не меняются при их одновременном применении.
Клиническое исследование I фазы, в котором изучалось взаимное влияние капецитабина и доцетаксела на фармакокинетику друг друга, показало отсутствие воздействия капецитабина на фармакокинетику доцетаксела (судя по Сmах и АUС) и отсутствие воздействия доцетаксела на фармакокинетику метаболита капецитабина 5'‑ДФУР.
Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином сопоставим с таковым при монотерапии доцетакселом. При введении цисплатина вскорости после доцетаксела его фармакокинетический профиль сопоставим с таковым при монотерапии цисплатином.
Исследование на 12 больных с солидными опухолями не выявило взаимного влияния на фармакокинетику друг друга доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила при такой комбинированной химиотерапии.
Исследование влияния преднизона на фармакокинетику доцетаксела у 42 больных, получавших стандартную премедикацию дексаметазоном, не выявило изменений фармакокинетики доцетаксела.
