Показания к применению
Лечение ВИЧ-1-инфекции у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии.
Противопоказания
- повышенная чувствительность к долутегравиру;
- одновременный прием с дофетилидом или пилсикаинидом;
- детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.
Принимать с осторожностью:
Печеночная недостаточность тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с ЛС, которые могут изменить действие долутегравира, или ЛС, действие которых может измениться под действием долутегравира.
Фармакологическое действие
Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) среди участников для AUC и Сmах варьировал от приблизительно 20 до 40%, а концентрация в конце интервала дозирования (Сτ) — от 30 до 65%.
Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.
Всасывание. Долутегравир быстро всасывается после приема внутрь, медиана Тmах после перорального приема составляет 2–3 ч. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приема внутрь долутегравир в виде таблеток в целом проявляет нелинейную фармакокинетику с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции в интервале доз от 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе от 25 до 50 мг.
Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания жира в пище: при приеме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC0-∞ долутегравира увеличивалась на 33, 41 и 66%, Сmах повышалась на 46, 52 и 67%, Тmах удлинялось до 3, 4 и 5 ч по сравнению с 2 ч при приеме натощак соответственно. Данные изменения не имеют клинического значения.
Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.
Распределение. По данным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3%) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся Vd (после приема внутрь в виде суспензии, Vd/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации. Соотношение общей концентрации долутегравира с радиоактивной меткой в крови и плазме составляет 0,441–0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого долутегравира с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови — приблизительно 0,2–1,1% у здоровых добровольцев, приблизительно 0,4–0,5% у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8–1% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и 0,5% у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.
Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые получали долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 нед, средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й нед и 12,6 нг/мл на 16-й нед с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04%. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC50, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 нед терапии и на 3,4 log после 16 нед терапии (см. «Фармакодинамика»).
Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составляет 6–10% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составляет 7%, а в тканях прямой кишки — 17% от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.
Метаболизм. Долутегравир главным образом метаболизируется УДФ-ГТ1А1 с некоторым участием изофермента CYP3A (9,7% обшей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизмененном виде незначительно выводится через почки (<1% дозы). 53% общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием ЛС или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31% общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9% общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6% общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления бензилового углерода (3% общей дозы).
Выведение. Конечный T1/2 долутегравира составляет около 14 ч, а кажущийся клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.
Особые группы пациентов
Дети. В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных ребенка и подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 пациентов с массой тела больше или равной 40 кг показали, что суточная доза 50 мг долутегравира (1 пациент с массой тела 37 кг получал 35 мг долутегравира 1 раз в сутки) приводила к такой же экспозиции у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки. Средние геометрические значения фармакокинетических параметров у этих 10 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет составили (в скобках КВ, %): AUC0-24 — 46 мкг·ч/мл (43%), Cmax — 3,49 мкг/мл (38%) и C24 — 0,9 мкг/мл (59%).
Пожилой возраст. Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.
Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.
Нарушение функции почек. Почечный клиренс неизмененного ЛС является второстепенным путем выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее различия в фармакокинетике не ожидаются.
Нарушение функции печени. Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в обеих группах. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжелой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.
Полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС. Нет доказательств того, что часто встречающийся полиморфизм ферментов, метаболизирующих ЛС, изменяет фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (N=7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32%, a AUC была на 46% выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (N=41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR112 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.
Пол. На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины N=17, женщины N=24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20%), чем у мужчин. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние пола на экспозицию долутегравира.
Раса. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние расы на экспозицию долутегравира. Доказано, что фармакокинетика долутегравира после однократного приема внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США).
Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита В или С. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита С не оказывает клинически значимый эффект на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита В ограничены.
Фертильность. Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.
При беременности и кормлении
Соответствующие и хорошо контролируемые исследования долутегравира с участием беременных женщин не проводились. Влияние долутегравира на беременность у женщин неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту. Долутегравир можно применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
ВИЧ-инфицированным пациенткам рекомендован отказ от грудного вскармливания детей, чтобы избежать вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.
На основании данных, полученных у животных, ожидается, что долутегравир будет выделяться у женщин с грудным молоком, хотя это и не было подтверждено у людей.
