ДЕКСМЕДЕТОМИДИН концентрат

Фармакодинамика

Дексмедетомидин является селективным агонистом α2-адренорецепторов с широким спектром фармакологических свойств. Он обладает симпатолитическим эффектом благодаря уменьшению высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов. Седативный эффект обусловлен снижением возбуждения в голубом пятне ствола головного мозга (ядро с преобладанием норадренергических нейронов).
Дексмедетомидин обладает анальгезирующим и анестетик/анальгетик-сберегающим эффектами. Сердечно-сосудистые эффекты носят дозозависимый характер: при низкой скорости инфузии преобладает центральный эффект, что приводит к снижению частоты сердечных сокращений и артериального давления. При применении высоких доз преобладает периферическая вазоконстрикция, приводящая к повышению общего сосудистого сопротивления, и, таким образом, артериального давления, при этом брадикардическое действие сохраняется. Дексмедетомидин практически не обладает способностью угнетать дыхание при применении в качестве монотерапии у здоровых лиц.
Физиологические реакции, опосредуемые α2-адренорецепторами, варьируют в зависимости от среды. С точки зрения анестезиологии, гиперполяризация нейронов является ключевым элементом механизма центрального и периферического действия агонистов α2-адренорецепторов. Обычно активация пресинаптических α2-адренорецепторов подавляет высвобождение норэпинефрина и прекращает проведение болевых сигналов.
Активация постсинаптических α2-адренорецепторов центральной нервной системы (ЦНС) подавляет симпатическую активность, в результате чего снижается артериальное давление и частота сердечных сокращений. Комбинация данных эффектов может вызывать обезболивающее, седативное и анксиолитическое действие. Дексмедетомидин сочетает в себе все эти эффекты и позволяет избежать нежелательных реакций, возникающих при применении различных действующих веществ. В ходе фармакологических исследований (сродство к различным α2-адренорецепторам), а также биологических испытаний было выявлено не менее 3 различных изорецепторов α2-адренорецепторов.
Действие α2-адренорецептора опосредуется активацией гуанозинтрифосфат-связывающего белка (G-белки). Активированные G-белки модулируют клеточную активность при помощи сигнализации рецепторов второй нейромедиаторной системы или модуляции активности ионных каналов. Активация второй нейромедиатоной системы приводит к ингибированию аденилатциклазы, что, в свою очередь, приводит к снижению выработки 3,5-циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Специфические цАМФ-зависимые киназы модифицируют активность белков-мишеней, контролируя их фосфорилирование.
Коррекция ионной активности приводит к гиперполяризации клеточной мембраны. Эффлюкс ионов калия через активированные каналы приводит к гиперполяризации возбудимой мембраны, что является эффективным средством для уменьшения частоты спайковых разрядов. Стимуляция α2-адренорецепторов также сокращает приток кальция к нервным окончаниям, что может быть причиной ингибирования выброса нейромедиаторов. С точки зрения анестезиологии гиперполяризация нейронов является ключевым элементом механизма действия агонистов α2-адренорецепторов.
Обычно активация пресинаптических α2-адренорецепторов подавляет высвобождение норэпинефрина и прекращает проведение болевых сигналов. Активация постсинаптических α2-адренорецепторов центральной нервной системы (ЦНС) подавляет симпатическую активность, в результате чего снижается артериальное давление и частота сердечных сокращений. Комбинация данных эффектов может вызывать обезболивающее, седативное и анксиолитическое действие. Дексмедетомидин сочетает в себе все эти эффекты и позволяет избежать нежелательных реакций, возникающих при применении различных действующих веществ. Дексмедетомидин является агонистом α2-адренорецепторов с дозозависимой селективностью к α2-адренорецепторам.
Показание 1: седация у взрослых пациентов, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии
В плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, находившихся в послеоперационном отделении интенсивной терапии, ранее интубированных и седированных с помощью мидазолама или пропофола, дексмедетомидин значительно снижал потребность в дополнительной седации (мидазолам или пропофол) и опиоидах в течение 24 часов. Большинство пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации. Пациенты могли быть успешно экстубированы без прекращения инфузии дексмедетомидина.
Дексмедетомидин был сходным с мидазоламом (отношение рисков 1,07; 95 % ДИ 0,971 – 1,176) и пропофолом (отношение рисков 1,00; 95 % ДИ 0,922 – 1,075) по времени пребывания в целевом диапазоне седации у преимущественно терапевтических пациентов отделения интенсивной терапии, нуждающихся в длительной легкой или умеренной седации (RASS от 0 до -3) в течение 14 дней. Дексмедетомидин сокращал длительность искусственной вентиляции легких по сравнению с мидазоламом и время до экстубации трахеи по сравнению с пропофолом и мидазоламом. Пациенты, получавшие дексмедетомидин, легче просыпались, лучше сотрудничали с персоналом и лучше сообщали об интенсивности боли по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам или пропофол. У пациентов, получавших дексмедетомидин, чаще развивались артериальная гипотензия и брадикардия, но реже тахикардия по сравнению с пациентами, получавшими мидазолам, и чаще развивалась тахикардия, но частота развития артериальной гипотензии была сходной с таковой у пациентов, получавших пропофол.
Частота развития делирия, оцениваемая с помощью шкалы CAM-ICU, в исследовании была ниже по сравнению с мидозаламом, а нежелательные явления, связанные с делирием, развивались реже в группе дексмедетомидина по сравнению с пропофолом.
Те пациенты, которым прекратили седацию в связи с недостаточным уровнем седации, были переведены на пропофол или мидазолам. Риск недостаточного уровня седации был выше у пациентов, которых трудно было ввести в состояние седации стандартными методами непосредственно перед переходом на другое лекарственное средство.
Доказательства эффективности у детей были получены в исследовании c контролем дозы в отделении интенсивной терапии в большой послеоперационной популяции в возрасте от 1 месяца до ≤ 17 лет. Приблизительно 50 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не требовали дополнительной седации с помощью мидазолама на протяжении лечебного периода, не превышающего 24 часа (медиана 20,3 часа). Данные по применению препарата свыше 24 часов недоступны.
Данные по применению у новорожденных (рожденных на 28–44-й неделе беременности) ограничены и доступны только для низких доз (≤0,2 мкг/кг/ч). Новорожденные могут быть особенно чувствительными к брадикардическому эффекту дексмедетомидина при наличии гипотермии и при состояниях, когда сердечный выброс зависит от частоты сердечных сокращений.
В двойных слепых исследованиях с активным контролем с участием пациентов отделения интенсивной терапии частота возникновения угнетения коры надпочечников у пациентов, получающих дексмедетомидин (n=778) составляла 0,5 % в сравнении с 0 % у пациентов, получающих либо мидазолам (n=338), либо пропофол (n=275). Это нежелательное явление в 1 случае было зарегистрировано как имеющее легкую степень и в трех случаях как имеющее умеренную степень.
Показание 2: седация при амбулаторных вмешательствах / седация с сохраненным сознанием
Безопасность и эффективность дексмедетомидина для седации у неинтубированных пациентов до и/или во время хирургических или других медицинских вмешательств оценивали в двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых клинических исследованиях.
В исследовании 1 изучали седативные свойства дексмедетомидина у пациентов под контролируемой анестезией при различных хирургических или других медицинских вмешательствах и определяли долю пациентов, которым для достижения желаемой глубины седации не требовалось дополнительной седации мидазоламом; при этом применялась шкала оценки активности и седации (OAAS).
После рандомизации пациентам проводили нагрузочную инфузию дексмедетомидина в дозе 1 мкг/кг (n=129), дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг (n=63) или плацебо (физиологический раствор) (n=63) в течение 10 минут, после чего проводили поддерживающую инфузию с начальной дозой 0,6 мкг/кг/ч. Дозу поддерживающей инфузии исследуемого препарата могли титровать с 0,2 мкг/кг/ч до 1 мкг/кг/ч для достижения желаемого уровня седации (≤ 4 по шкале оценки активности и седации OAAS). При необходимости пациентам могли вводить мидазолам для достижения или поддержания необходимого уровня седации по шкале оценки активности и седации OAAS. По достижении желаемого уровня седации выполняли местную анестезию. Демографические характеристики группы дексмедетомидина и группы плацебо были сопоставимы.
По результатам оценки эффективности было продемонстрировано, что для седации неинтубированных пациентов дексмедетомидин более эффективен, чем плацебо. 54 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 1 мкг/кг, и 40 % пациентов, получавших дексмедетомидин в дозе 0,5 мкг/кг, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом, по сравнению с 3 % пациентов, получавших плацебо.
В исследовании 2 изучали применение дексмедетомидина для оптоволоконной интубации взрослых пациентов в сознании перед хирургическими или диагностическими манипуляциями. Седативные свойства дексмедетомидина исследовали при помощи сравнения долей пациентов, которым для достижения глубины седации ≥ 2 по шкале оценки седации Ramsay не требовалось дополнительной седации мидазоламом. Пациенты были рандомизированы и получали нагрузочную инфузию дексмедетомедина с дозой 1 мкг/кг (n=55) или плацебо (физиологический раствор (n=50)) в течение 50 минут, после чего им вводили поддерживающую инфузию с фиксированной дозой 0,7 мкг/кг/ч. По достижении желаемого уровня седации выполняли местную анестезию дыхательных путей. При необходимости пациенты получали мидазолам для достижения и/или поддержания уровня седации ≥ 2 по шкале оценки седации Ramsay.
Демографические характеристики группы дексмедетомидина и группы плацебо были сравнимыми.
По результатам оценки эффективности было продемонстрировано, что для седации неинтубированных пациентов дексмедетомидин эффективнее, чем плацебо. 53 % пациентов, получавших дексмедетомидин, не нуждались в дополнительной седации мидазоламом, по сравнению с 14 % пациентов, получавших плацебо.

Фармакологическое действие

Фармакокинетика дексмедетомидина изучалась у здоровых добровольцев при краткосрочном внутривенном введении и у пациентов отделения интенсивной терапии при длительном инфузионном введении препарата.

Распределение

Дексмедетомидин подчиняется двухкамерной модели распределения. У здоровых добровольцев он подвергается быстрой фазе распределения с периодом полураспределения (T_1/2α) приблизительно равным 6 мин. Среднее значение конечного периода полувыведения (T_1/2) приблизительно равно 1,9–2,5 ч (минимальное значение — 1,35, максимальное значение — 3,68 ч) и среднее значение стационарного объема распределения (Vss) приблизительно равно 1,16–2,16 л/кг (90–151 л). Среднее значение клиренса из плазмы крови (Cl) — 0,46–0,73 л/ч/кг (35,7–51,1 л/ч). Средняя масса тела, связанная с указанными значениями Vss и Cl, была равна 69 кг. Фармакокинетика дексмедетомидина в плазме крови у пациентов отделения интенсивной терапии после инфузии препарата > 24 ч сопоставима. Расчетные фармакокинетические параметры: T1/2 приблизительно равен 1,5 ч, Vss — приблизительно 93 л и Cl — приблизительно 43 л/ч. В диапазоне доз от 0,2 до 1,4 мкг/кг/ч фармакокинетика дексмедетомидина линейна, он не накапливается при лечении продолжительностью до 14 дней. Связь дексмедетомидина с белками плазмы крови — 94 %. Степень связывания с белками плазмы крови постоянна в диапазоне концентраций от 0,85 до 85 нг/мл. Дексмедетомидин связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с α1-кислым гликопротеином, сывороточный альбумин является основным белком, с которым дексмедетомидин связывается в плазме крови.

Метаболизм и выведение

Дексмедетомидин полностью метаболизируется в печени. Начальный метаболизм протекает по трем метаболическим путям: прямое N-глюкуронирование, прямое N-метилирование и опосредованное цитохромом Р450 окисление. Преобладающими метаболитами дексмедетомидина в кровотоке являются два изомерных N-глюкуронида. Метаболит H-l (N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид) также является основным циркулирующим продуктом биотрансформации дексмедетомидина. Цитохром Р450 катализирует образование двух второстепенных циркулирующих метаболитов: 3-гидроксиметилдексмедетомидин, который образуется путем гидроксилирования по 3-метильной группе дексмедетомидина, и Н-3, который образуется за счет окисления имидазольного кольца. Согласно доступной информации, образование окисленных метаболитов происходит с участием ряда изоферментов цитохрома Р450 (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 и CYP2C19). Эти метаболиты не обладают значимой фармакологической активностью.

После внутривенного введения меченого радиоактивным изотопом дексмедетомидина через 9 дней приблизительно 95% радиоактивности обнаруживалось в моче и 4% в фекалиях. Основными метаболитами в моче являются два изомерных N-глюкуронида, составляющие 34% введенной дозы, и N-метил-З-гидроксиметилдексмедетомидина О-глюкуронид, составляющий 14,51% дозы. Метаболиты

Дексмедетомидин-карбоновая кислота, 3-гидроксиметилдексмедетомидин и его О-глюкуронид составляют 1,11–7,66% дозы. Менее 1% неизмененного дексмедетомидина обнаруживается в моче. Около 28% метаболитов в моче являются неустановленными второстепенными.

Особые группы пациентов

Значительные различия в фармакокинетике в зависимости от возраста и пола отсутствуют.

По сравнению со здоровыми добровольцами у лиц с печеночной недостаточностью снижается степень связывания дексмедетомидина с белками плазмы крови. Средняя доля несвязанной фракции дексмедетомидина колебалась от 8,5% у здоровых добровольцев до 17,9 % у лиц с тяжелой печеночной недостаточностью. У пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (классы А, В и С по шкале Чайлд-Пью) снижался печеночный клиренс дексмедетомидина и удлинялся Т1/2 из плазмы крови. Средние значения клиренса несвязанного дексмедетомидина из плазмы крои у лиц с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени составляли соответственно 59, 51 и 32 % от наблюдаемых у здоровых добровольцев. Средний Т1/2 у лиц с печеночной недостаточностью легкой, умеренной и тяжелой степени удлинялся до 3,9; 5,4 и 7,4 ч соответственно. Несмотря на то, что подбор дозы дексмедетомидина осуществляется по степени седативного эффекта, у пациентов с печеночной недостаточностью, в зависимости от степени нарушения или клинического ответа, следует рассмотреть возможность снижения начальной или поддерживающей дозы препарата.

По сравнению со здоровыми добровольцами у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин) фармакокинетика дексмедетомидина не изменяется.

Данные, полученные у новорожденных (рожденных на 28–44-й неделе беременности) и детей и подростков до 17 лет, ограничены. Период полувыведения дексмедетомидина у детей и подростков в возрасте от 1 месяца до 17 лет соответствует наблюдаемому у взрослых, но у новорожденных (до 1 месяца) наблюдается более длинный период. В возрастной группе от 1 месяца до 6 лет скорректированный по массе тела клиренс из плазмы крови был выше, но снижался у детей более старшего возраста и подростков. У новорожденных (до 1 месяца) скорректированный по массе тела клиренс из плазмы крови оказался ниже (0,9 л/ч/кг), чем в старших группах в связи с незрелостью. Имеющиеся данные представлены в следующей таблице:

		Среднее значение (95 % ДИ)
Возраст	N	Cl (л/ч/кг)	t1/2 (ч)
До 1 месяца	28	0,93	4,47
		(0,76; 1,14)	(3,81; 5,25)
От 1 до <6 месяцев	14	1,21	2,05
		(0,99; 1,48)	(1,59; 2,65)
От 6 до <12 месяцев	15	1,11	2,01
		(0,94; 1,31)	(1,81; 2,22)
От 12 до <24 месяцев	13	1,06	1,97
		(0,87; 1,29)	(1,62; 2,39)
От 2 до <6 лет	26	1,11	1,75
		(1,00; 1,23)	(1,57; 1,96)
От 6 до <17 лет	28	0,80	2,03
		(0,69; 0,92)	(1,78; 2,31)

Доклинические данные по безопасности

Исходя из доклинических данных, основанных на общепринятых исследованиях фармакологической безопасности, токсичности при однократном и многократном введении, а также генотоксичности, данное лекарственное средство не представляет опасности для человека.

В исследованиях репродуктивной токсичности на крысах дексмедетомидин не оказывал влияния на мужскую и женскую фертильность, а также не было выявлено тератогенных эффектов у крыс и кроликов. В исследовании на кроликах внутривенное введение максимальной дозы в 96 мкг/кг/сутки было связано с экспозицией, сравнимой с экспозицией при введении терапевтической дозы у человека. В исследовании на крысах подкожное введение максимальной дозы в 200 мкг/кг/сутки вызвало увеличение смертности плодов и уменьшение массы плода. Очевидно, это было связано с токсичностью у самки. Уменьшение массы плода было отмечено при исследовании фертильности у крыс при дозе 18 мкг/кг/сутки, а применение дозы 54 мкг/кг/сутки сопровождалось задержкой оссификации. Уровень экспозиции, достигнутый у крыс, был ниже, чем при ведении терапевтической дозы у человека.

Основные сведения

• От чего?
  От бессонницы
• Для чего?
  Для сна
• Категория
  Снотворные и седативные средства