Показания к применению
Предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний
Для взрослых пациентов без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как возраст, курение, артериальная гипертензия, низкий уровень ЛПВП или наличие ранней ишемической болезни сердца в семейном анамнезе, Аторвакор показан для:
— уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
— уменьшения риска возникновения инсульта;
— уменьшения риска проведения процедур реваскуляризации и стенокардии.
Для пациентов с сахарным диабетом II типа и без клинически выраженной ишемической болезни сердца, но с несколькими факторами риска развития ишемической болезни сердца, такими как ретинопатия, альбуминурия, курение или артериальная гипертензия, препарат Аторвакор показан для:
— уменьшения риска возникновения инфаркта миокарда;
— уменьшения риска возникновения инсульта.
Для пациентов с клинически выраженной ишемической болезнью сердца Аторвакор показан для:
— уменьшения риска возникновения нелетального инфаркта миокарда;
— уменьшения риска возникновения летального и нелетального инсульта;
— уменьшения риска проведения процедур реваскуляризации;
— уменьшения риска госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью;
— уменьшения риска возникновения стенокардии.
Гиперлипидемия
— В дополнение к диете, чтобы уменьшить повышенные уровни общего холестерина, холестерина ЛПНП, аполипопротеина В и триглицеридов, а также для повышения уровня холестерина ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной семейной и несемейной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона).
— В дополнение к диете для лечения пациентов с повышенными уровнями триглицеридов в сыворотке крови (тип IV по классификации Фредриксона).
— Для лечения пациентов с первичной дисбеталипопротеинемией (тип III по классификации Фредриксона), в случаях, когда соблюдение диеты является недостаточно эффективным.
— Для уменьшения общего холестерина и холестерина ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией в дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (такими как аферез ЛПНП) или если такие методы недоступны.
— В дополнение к диете для уменьшения уровней общего холестерина, холестерина ЛПНП и аполипопротеина В у мальчиков и у девочек после начала менструаций в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, если после соответствующей диетотерапии результаты анализов следующие:
a) холестерин ЛПНП остается ³190 мг/дл или
б) холестерин ЛПНП ³160 мг/дл и:
• в семейном анамнезе имеются ранние сердечно-сосудистые заболевания или
• два или более других факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний
присутствуют у пациента детского возраста.
Противопоказания
- Активное заболевание печени, которое может включать стойкое повышение уровней печеночных трансаминаз неизвестной этиологии.
- Гиперчувствительность к какому-либо из компонентов лекарственного средства.
- Период беременности и кормления грудью.
- Женщины детородного возраста, которые не используют контрацептивы.
Фармакологическое действие
Всасывание. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема. Максимальные его концентрации в плазме крови достигаются в течение 1 – 2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходящее лекарственное средство) составляет примерно 14 %, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30 %. Низкую системную доступность препарата связывают с предсистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или с предсистемной биотрансформацией в печени. Хотя пища уменьшает скорость и степень абсорбции лекарственного средства примерно на 25 % и 9 % соответственно, исходя из показателей Cmax и AUC, снижение уровня холестерина ЛПНП является подобным независимо от того, принимается Аторвакор с пищей или отдельно. При применении аторвастатина вечером его концентрация в плазме крови была ниже (приблизительно на 30 % для Cmax и AUC), чем при утреннем приеме. Однако снижение уровня холестерина ЛПНП является одинаковым независимо от времени приема препарата (см. раздел «Режим дозирования»).
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Более 98 % препарата связывается с белками плазмы. Концентрационное соотношение кровь/плазма, которое составляет примерно 0,25, указывает на плохое проникновение препарата в эритроциты. На основании данных исследований на животных считается, что Аторвакор способен проникать в грудное молоко человека (см. разделы «Противопоказания», «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»).
Метаболизм. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто- и парагидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. В исследованиях in vitro ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы орто- и парагидроксилированными метаболитами эквивалентно ингибированию аторвастатином. Примерно 70 % циркулирующей ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы связано с активными метаболитами. Исследования in vitro свидетельствуют о важности метаболизма аторвастатина цитохромом P450 3A4, что согласуется с повышенными концентрациями аторвастатина в плазме крови человека после одновременного применения с эритромицином, известным ингибитором этого изофермента (см. раздел «Лекарственное взаимодействие»).
Экскреция. Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма, однако этот препарат, очевидно, не претерпевает кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет приблизительно 14 часов, но период полууменьшения ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет от 20 до 30 часов из-за вклада активных метаболитов. После перорального приема препарата с мочой выделяется менее 2 % дозы.
Популяции больных
Пациенты пожилого возраста. Концентрация аторвастатина в плазме выше (примерно 40 % для Cmax и 30 % для AUC) у здоровых лиц пожилого возраста (старше 65 лет), чем у молодых людей. Клинические данные свидетельствуют о большей степени снижения ЛПНП при применении любой дозы препарата у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми людьми (см. раздел «Особые указания»).
Дети. Фармакокинетические данные относительно пациентов детского возраста отсутствуют.
Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови женщин отличается от концентрации в плазме мужчин (Cmax примерно на 20 % выше, а AUC на 10 % ниже). Однако нет клинически значимого различия в снижении уровня холестерина ЛПНП при применении аторвастатина у мужчин и женщин.
Нарушение функции почек. Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме или снижение ХС-ЛПНП, а следовательно, коррекции дозы препарата пациентам с нарушениями функции почек не требуется (см. разделы «Режим дозирования», «Особые указания»).
Гемодиализ. Несмотря на то, что исследования при участии пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, считается, что гемодиализ не повышает значимым образом клиренс препарата Аторвакор, поскольку препарат интенсивно связывается с белками плазмы.
Печеночная недостаточность. Концентрации аторвастатина в плазме заметно повышены у пациентов с хронической алкогольной болезнью печени. Показатели Cmax и AUC в 4 раза выше у пациентов с заболеванием печени класса А по шкале Чайлда – Пью. У пациентов с заболеванием печени класса В по шкале Чайлда – Пью показатели Cmax и AUC повышаются примерно 16-кратно и 11-кратно соответственно (см. раздел «Противопоказания»).
Влияние одновременно применяемых препаратов на фармакокинетику аторвастатина:
- Циклоспорин 5,2 мг/кг/сутки, стабильная доза:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней;
Изменение AUC: 8,7 раза;
Изменение Cmax: 10,7 раза.
- Типранавир 500 мг дважды в сутки/ритонавир:
Доза (мг): 200 мг дважды в сутки 7 дней 10 мг РД;
Изменение AUC: 9,4 раза;
Изменение Cmax: 8,6 раза.
- Телапревир 750 мг каждые 8 часов, 10 дней:
Доза (мг): 20 мг РД;
Изменение AUC: 7,88 раза;
Изменение Cmax:10,6 раза.
- Саквинавир 400 мг дважды в сутки/ритонавир 400 мг дважды в сутки:
Доза (мг): 15 дней 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней;
Изменение AUC: 3,9 раза;
Изменение Cmax: 4,3 раза.
-Кларитромицин 500 мг дважды в сутки, 9 дней:
Доза (мг): 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней;
Изменение AUC: 4,4 раза;
Изменение Cmax: 5,4 раза.
- Дарунавир 300 мг дважды в сутки/ ритонавир 100 мг дважды в сутки, 9 дней:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней;
Изменение AUC: 3,4 раза;
Изменение Cmax: 2,25 раза.
- Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки, 4 дня:
Доза (мг): 40 мг РД;
Изменение AUC: 3,3 раза;
Изменение Cmax: 20 %.
- Фосампренавир 700 мг дважды в сутки/ритонавир 100 мг дважды в сутки, 14 дней:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней;
Изменение AUC: 2,53 раза;
Изменение Cmax: 2,84 раза.
- Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней;
Изменение AUC: 2,3 раза;
Изменение Cmax: 4,04 раза.
- Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки, 14 дней:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней;
Изменение AUC: 74 %;
Изменение Cmax: 2,2 раза.
- Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки*:
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 37 %;
Изменение Cmax: 16 %.
- Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки, 28 дней:
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 51 %;
Изменение Cmax: Без изменений.
- Эритромицин 500 мг 4 раза в сутки, 7 дней:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 33 %;
Изменение Cmax: 38 %.
- Амлодипин 10 мг, разовая доза:
Доза (мг): 80 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 15 %;
Изменение Cmax: ¯ 12 %.
- Циметидин 300 мг 4 раза в сутки, 2 недели:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель;
Изменение AUC: ¯ Менее 1 %;
Изменение Cmax: ¯ 11 %.
- Колестипол 10 мг 2 раза в сутки, 28 недель:
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки в течение 28 недель;
Изменение AUC: Не определено;
Изменение Cmax: ¯ 26 %**.
- Маалокс TC® 30 мл 1 раз в сутки, 17 дней:
Доза (мг): 10 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней;
Изменение AUC: ¯ 33 %;
Изменение Cmax: ¯ 34 %.
- Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки, 14 дней:
Доза (мг): 10 мг в течение 3 дней;
Изменение AUC: ¯ 41 %;
Изменение Cmax: ¯ 1 %.
- Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 7 дней (при одновременном введении):
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 30 %;
Изменение Cmax: 2,7 раза.
- Рифампин 600 мг 1 раз в сутки, 5 дней (отдельными дозами):
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: ¯ 80 %;
Изменение Cmax: ¯ 40 %.
- Гемфиброзил 600 мг дважды в сутки, 7 дней:
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 35 %;
Изменение Cmax: ¯ Менее 1 %.
- Фенофибрат 160 мг 1 раз в сутки, 7 дней:
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 3 %;
Изменение Cmax: 2 %.
- Боцепревир 800 мг 3 раза в сутки, 7 дней:
Доза (мг): 40 мг 1 раз в сутки;
Изменение AUC: 2,3 раза;
Изменение Cmax: 2,66 раза.
* Сообщалось о большом повышении AUC (в 2,5 раза) и/или Cmax (до 71 %) при избыточном потреблении грейпфрутового сока (750 мл – 1,2 литра в сутки или более).
** Одиночный случай, зафиксированный через 8 – 16 часов после приема дозы препарата.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику одновременно применяемых лекарственных средств:
- Аторвастатин 80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней:
Антипирин 600 мг 1 раз в сутки, Изменение AUC: 3 %; Изменение Cmax:↓ 11 %.
- Аторвастатин 80 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней:
#Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки, 20 дней, Изменение AUC: 15 %; Изменение Cmax: 20 %.
- Аторвастатин 40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней:
Пероральные контрацептивы 1 раз в сутки, 2 месяца:
– норэтистерон 1 мг, Изменение AUC: 28 %; Изменение Cmax: 23 %.
– этинилэстрадиол 35 мкг, Изменение AUC: 19 %; Изменение Cmax: 30 %.
- Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки:
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки / ритонавир 200 мг 2 раза в сутки, 7 дней, Изменение AUC: без изменений; Изменение Cmax: без изменений.
- Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней:
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки, 14 дней, Изменение AUC: ¯ 27 %; Изменение Cmax:¯ 18 %.
- Аторвастатин 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней:
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки, 14 дней, Изменение AUC: без изменений; Изменение Cmax: без изменений.
# Относительно клинической значимости см. раздел «Лекарственное взаимодействие».
Побочные эффекты
Безопасность и эффективность применения аторвастатина пациентам в возрасте 10 – 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучали в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев при участии мальчиков-подростков и девочек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций таковому у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые часто наблюдались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата больше 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Побочное действие», «Режим дозирования»). Девочек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Аторвастатин не изучали в контролируемых клинических исследованиях, которые бы включали пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.
Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое были включены 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Режим дозирования»).
Применение у детей
Безопасность и эффективность применения аторвастатина пациентам в возрасте 10 – 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией изучали в контролируемом клиническом исследовании продолжительностью 6 месяцев при участии мальчиков-подростков и девочек после начала менструаций. Пациенты, которые получали лечение аторвастатином, имели в целом подобный профиль нежелательных реакций таковому у пациентов, получавших плацебо. Инфекционные заболевания были теми нежелательными явлениями, которые часто наблюдались в обеих группах, независимо от оценки причинно-следственной связи. В этой группе пациентов не исследовались дозы препарата больше 20 мг. В этом узком контролируемом исследовании не было выявлено значимого влияния препарата на рост или половое созревание мальчиков или на продолжительность менструального цикла у девочек (см. разделы «Побочное действие», «Режим дозирования»). Девочек-подростков следует проконсультировать относительно приемлемых методов контрацепции в течение периода лечения аторвастатином (см. раздел «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Аторвастатин не изучали в контролируемых клинических исследованиях, которые бы включали пациентов препубертатного возраста или пациентов младше 10 лет.
Клиническая эффективность препарата в дозах до 80 мг/сут в течение 1 года была оценена в неконтролируемом исследовании у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, в которое были включены 8 пациентов детского возраста (см. раздел «Режим дозирования»).
При беременности и кормлении
Беременность:
Аторвакор противопоказан беременным и женщинам, которые могут забеременеть. Статины могут наносить вред плоду при применении беременным. Аторвакор можно применять женщинам репродуктивного возраста, только если очень маловероятно, что такие пациентки забеременеют, и если они были проинформированы о потенциальных факторах риска. Если женщина забеременела в период лечения препаратом Аторвакор, следует немедленно прекратить прием препарата и повторно проконсультировать пациентку относительно потенциальных факторов риска для плода и отсутствия известной клинической пользы от продолжения приема препарата во время беременности.
При нормальном протекании беременности уровни сывороточного холестерина и триглицеридов повышаются. Прием гиполипидемических лекарственных средств во время беременности не будет иметь полезного эффекта, поскольку холестерин и его производные необходимы для нормального развития плода. Атеросклероз – это хронический процесс, а следовательно, перерыв в приеме гиполипидемических препаратов во время беременности не должен иметь значительного влияния на результаты длительного лечения первичной гиперхолестеринемии.
Адекватные и хорошо контролируемые исследования применения аторвастатина при беременности не проводились. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях вследствии действия статинов. При проспективном наблюдении примерно 100 случаев беременностей у женщин, лечившихся другими препаратами группы статинов, частота случаев врожденных аномалий плода, выкидышей и внутриутробных смертей/мертворождений не превышала частоты, ожидаемой для общей популяции. Однако это исследование могло только исключить 3 – 4-кратное повышение риска врожденных аномалий развития плода по сравнению с фоновой частотой. В 89 % этих случаев лечение препаратом начиналось до беременности и прекращалось во время І триместра после выявления беременности.
Период кормления грудью:
Неизвестно, проникает ли аторвастатин в грудное молоко человека, однако известно, что небольшое количество другого лекарственного средства этого класса проникает в грудное молоко женщины. Поскольку статины потенциально способны вызвать серьезные нежелательные реакции у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам, которые нуждаются в лечении препаратом Аторвакор, не следует кормить грудью (см. раздел «Противопоказания»).
