Тромболитическая терапия острого инфаркта миокарда
• 90-минутный (ускоренный) режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в течение 6 часов после развития симптомов;
• 3-часовой режим дозирования (см. раздел «Способ применения и дозы»): для пациентов, у которых лечение может быть начато в промежутке между 6 и 12 часами после развития симптомов в случае подтверждения диагноза.
Доказано, что при остром инфаркте миокарда АКТИЛИЗЕ снижает смертность в первые 30 дней после начала инфаркта.
Тромболитическая терапия острой массивной эмболии легочной артерии с нестабильной гемодинамикой
Данный диагноз должен быть, по возможности, подтвержден объективно, например, ангиографией легочной артерии, или неинвазивными методами, например, томографией легких.
Данных о положительном воздействии на смертность и отдаленные результаты лечения легочной эмболии нет.
Тромболитическая терапия острого инфаркта мозга
Лечение должно быть начато как можно раньше в течение 4,5 часов после развития симптомов инфаркта мозга и исключения внутримозгового кровоизлияния с помощью соответствующих методов визуализации (например, компьютерной томографии головного мозга или другого метода диагностической визуализации, позволяющего обнаружить кровотечение). Эффективность лечения напрямую зависит от времени: чем раньше начато лечение, тем вероятнее его хороший результат.
АКТИЛИЗЕ не следует вводить пациентам с повышенной чувствительностью к алтеплазе, гентамицину (остаточное количество, используется при производстве активного ингредиента), а также к другим компонентам препарата.
Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой эмболии легочной артерии и остром инфаркте мозга:
Лекарственное средство АКТИЛИЗЕ противопоказано в случае высокого риска кровотечения, включая:
• значительное кровотечение в настоящее время или в течение предыдущих 6 месяцев;
• геморрагический диатез;
• пациентам, получающим эффективное лечение пероральными антикоагулянтами, например, варфарином;
• выраженное или недавнее тяжелое или опасное кровотечение;
• внутричерепное кровоизлияние в настоящее время или в анамнезе;
• подозреваемое субарахноидальное кровотечение или состояние после субарахноидального кровотечения в связи с аневризмой;
• заболевания центральной нервной системы в анамнезе (в том числе, новообразования, аневризма, хирургическое вмешательство на головном или спинном мозге);
• недавние (менее 10 дней) травматичный наружный массаж сердца, роды, недавно произведенная пункция некомпрессируемого кровеносного сосуда (например, подключичной или яремной вены);
• тяжелая неконтролируемая артериальная гипертензия;
• бактериальный эндокардит, перикардит;
• острый панкреатит;
• подтвержденная язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в течение последних 3 месяцев, варикоз вен пищевода, аневризма артерии, дефекты развития артерий/вен;
• новообразование с повышенным риском развития кровотечения;
• тяжелые заболевания печени, в том числе печеночная недостаточность, цирроз, портальная гипертензия (в том числе варикозное расширение вен пищевода) и активный гепатит;
• обширное хирургическое вмешательство или значительная травма в течение последних 3 месяцев.
Дополнительные противопоказания при остром инфаркте миокарда, острой эмболии легочной артерии:
• внутримозговое кровоизлияние или инсульт неизвестной этиологии в анамнезе;
• инфаркт мозга или транзиторные ишемические атаки в течение последних 6 месяцев за исключением текущего острого инфаркта мозга в течение 4,5 часов.
Дополнительные противопоказания при остром инфаркте мозга:
• начало симптомов инфаркта мозга более чем за 4,5 часа до начала инфузии, или отсутствие точных сведений о времени начала симптомов, которые возможно начались более 4,5 часов назад;
• слабая выраженность симптомов или быстрое улучшение состояния при остром инфаркте мозга до начала инфузии;
• тяжело протекающий инфаркт мозга, на основании клинических данных (например, если показатель NIHSS >25 (шкала тяжести инсульта Национального института здравоохранения США)) и/или по результатам соответствующих методов визуализации;
• судороги в начале инфаркта мозга;
• подтвержденное при помощи компьютерной томографии внутричерепное кровоизлияние;
• симптомы, предполагающие субарахноидальное кровотечение, даже если результаты компьютерной томографии в норме;
• применение гепарина в течение последних 48 часов и тромбопластиновое время, превышающее верхнюю границу нормы;
• перенесенный инфаркт мозга в анамнезе на фоне сахарного диабета;
• инфаркт мозга в течение последних 3 месяцев;
• число тромбоцитов менее 100000/мм3;
• систолическое артериальное давление выше 185 мм рт. ст., или диастолическое артериальное давление выше 110 мм рт. ст., или необходимость применения интенсивной терапии (внутривенное введение препаратов) для снижения артериального давления до этих границ;
• уровень глюкозы в крови <50 или >400 мг/дл.
АКТИЛИЗЕ не показано для терапии острого инфаркта мозга у детей и подростков до 18 лет. АКТИЛИЗЕ не показано для терапии острого инфаркта мозга у взрослых старше 80 лет.
Активным ингредиентом АКТИЛИЗЕ является алтеплаза, рекомбинантный человеческий тканевый активатор плазминогена, гликопротеин, который непосредственно активизирует превращение плазминогена в плазмин. После внутривенного введения алтеплаза остается относительно неактивной в кровеносной системе. Она активируется, связываясь с фибрином, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и ведет к растворению сгустка фибрина.
В связи со своей относительной специфичностью к фибрину алтеплаза в дозе 100 мг приводит к умеренному снижению уровня фибриногена в крови до 60% через 4 часа, который обычно восстанавливается до 80% через 24 часа. Уровни плазминогена и альфа-2-антиплазмина снижаются до 20% и 35% соответственно через 4 часа, а затем снова увеличиваются до более чем 80% через 24 часа. Значительное и продолжительное снижение уровня фибриногена в кровеносной системе наблюдалось только у нескольких пациентов.
В исследовании (GUSTO), включавшем более 40000 пациентов с острым инфарктом миокарда, введение 100 мг АКТИЛИЗЕ в течение 90 минут с сопутствующей внутривенной инфузией гепарина приводило к снижению уровня смертности через 30 дней (6,3%) по сравнению с введением стрептокиназы (1,5 млн. единиц в течение 60 минут) и гепарина подкожно или внутривенно (7,3%). У пациентов, для лечения которых применялось АКТИЛИЗЕ, после тромболизиса отмечался более высокий уровень проходимости сосудов при введении препарата в течение 60 и 90 минут, чем у пациентов, подвергавшихся лечению стрептокиназой. При введении препаратов в течение 180 минут и более различий в уровне проходимости сосудов не отмечалось.
30-дневный уровень смертности был ниже в группе, получавшей тромболитическую терапию, по сравнению с пациентами, не получавшими тромболитики.
Высвобождение альфа-гидроксибутиратдегидрогеназы снижается. Общая функция желудочков, а так же регионарное движение стенки нарушаются меньше по сравнению с пациентами, которым не вводились тромболитики.
Инфаркт миокарда
В плацебо-контролируемом исследовании (LATE), в котором 100 мг алтеплазы вводилось в течение 3 часов в период 6-12 часов после появления симптомов, наблюдалось уменьшение смертности в течение 30 дней по сравнению с плацебо. В случаях с явными симптомами инфаркта миокарда лечение, начатое в течение до 24 часов после появления симптомов, может быть эффективным.
Эмболия легочной артерии
У пациентов с острой массивной эмболией легочной артерии с гемодинамической нестабильностью тромболитическая терапия АКТИЛИЗЕ приводит к быстрому уменьшению размера тромба и снижению давления в легочной артерии. Данных о смертности нет.
Острый инфаркт мозга
В двух исследованиях в США (NINDS A/B) у существенно большего количества пациентов наблюдался благоприятный исход при применении алтеплазы по сравнению с плацебо (отсутствие или минимальная недееспособность). Эти результаты были подтверждены в исследовании ECASS III (см. абзац ниже), после того как два европейских исследования и дополнительное исследование в США не продемонстрировали соответствующие результаты в условиях, существенно отличающихся от действующей инструкции по медицинскому применению лекарственного средства в ЕС.
Плацебо-контролируемое двойное слепое исследование ECASS III проводилось в Европе с участием пациентов с острым инфарктом мозга в рамках 3-4,5 часового терапевтического окна. Применение лекарственного средства в исследовании ECASS III соответствовало европейской краткой характеристике АКТИЛИЗЕ по показанию для инфаркта мозга, за исключением верхнего диапазона терапевтического окна, т.е. 4,5 часа. Первичная конечная точка – недееспособность через 90 дней с делением на благоприятный (модифицированная шкала Рэнкина (mRS 0-1) или неблагоприятный (mRS 2-6) исход. Всего был рандомизирован 821 пациент (418 алтеплаза/403 плацебо). В группе алтеплазы у большей части пациентов наблюдались благоприятные результаты (52,4%) по сравнению с плацебо (45,2%; отношение шансов: 1,34; 95%-доверительный интервал: 1,02-1,76; p=0,038). Количество случаев внутричерепных кровоизлияний/тяжелых внутричерепных кровоизлияний было больше в группе алтеплазы по сравнению с группой плацебо (внутричерепные кровоизлияния – 27,0% по сравнению с 17,6%; p =0,0012; тяжелые внутричерепные кровоизлияния согласно определению ECASS III – 2,4% по сравнению с 0,2%; р=0,008). Уровень смертности был низким и достоверно не различался между группами алтеплазы (7,7%) и плацебо (8,4%; p=0,681). Результаты подгруппы в исследовании ECASS III подтверждают, что более длительное время до начала лечения увеличивает риск смерти и симптомных внутричерепных кровоизлияний. Результаты исследования ECASS III свидетельствуют о положительной чистой клинической пользе применения АКТИЛИЗЕ рамках 3-4,5 часового терапевтического окна, в то же время суммарный анализ данных демонстрирует, что при введении после 4,5 часов чистая клиническая польза применения алтеплазы уже отрицательна.
Безопасность и эффективность терапии АКТИЛИЗЕ при введении препарата в течение 4,5 часов с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии оценивались согласно данным продолжающегося регистра острого инфаркта мозга (SITS-ISTR: The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke registry). В данном исследовании результаты по безопасности 21566 пациентов, которым препарат вводился в течение 0-3 часов, сравнивались с результатами 2376 пациентов, для которых терапевтическое окно составляло 3-4,5 часа после начала острого инфаркта мозга. Количество случаев симптомных внутричерепных кровоизлияний (согласно определению SITS-MOST) было выше у пациентов, которым препарат вводился в течение 3-4,5 часов (2,2%), по сравнению с пациентами, лечение которых было начато в первые 3 часа (1,7%). Уровень смертности через 3 месяца был сопоставим при введении препарата в течение терапевтического окна 3-4,5 часа (12,0%) и при введении в течение терапевтического окна 0-3 часа (12,3%) при нескорректированном отношении шансов 0,97 (95% CI: 0,84-1,13; p=0,70), а при скорректированном – 1,26 (95% CI: 1,07-1,49; p=0,005). Данные наблюдений SITS подтверждают вывод клинических исследований о том, что время введения препарата с момента появления симптомов острого инфаркта мозга до начала терапии является важным, прогнозирующим результат терапии алтеплазой фактором.
АКТИЛИЗЕ быстро выводится из кровотока и метаболизируется главным образом в печени (плазменный клиренс составляет 550-680 мл/мин.). Соответствующий период полувыведения из плазмы (t1/2α) составляет 4-5 минут. Это означает, что через 20 минут в плазме остается менее 10% от исходного количества препарата. Показано, что для оставшегося количества препарата t1/2β составляет около 40 минут.
Беременность
Данные о применении АКТИЛИЗЕ у беременных женщин ограничены. В доклинических исследованиях при применении алтеплазы в дозах, превышающих дозы, применяемые у человека, зарегистрировано появление незрелости плода и/или эмбриотоксического эффекта, которые были вторичными по отношению к известной фармакологической активности препарата. Считается, что алтеплаза не проявляет тератогенного действия.
В случае острого, угрожающего жизни заболевания необходимо оценить пользу при применении препарата по отношению к потенциальному риску.
Период грудного вскармливания
Данные о возможности выведения алтеплазы с грудным молоком у человека отсутствуют.
Фертильность
Клинических данных о влиянии АКТИЛИЗЕ на фертильность нет. Доклинические исследования указывают на отсутствие нежелательного влияния алтеплазы на фертильность.
Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени, включая печеночную недостаточность, цирроз печени, портальную гипертензию (с варикозным расширением вен пищевода), активный гепатит.
АКТИЛИЗЕ лиофилизат 50мг
